Contribution des mutations germinales du gène APC dans la polypose adénomateuse familiale (FAP) chez les familles algériennes

Abstract

Introduction : La polypose Adénomateuse Familiale (FAP) est un Syndrome de prédisposition héréditaire au cancer colorectal transmis selon le mode autosomique dominant et se traduit par l'apparition de milliers de polypes au niveau du colon et du rectum vers l'âge de 15 ans. 70% des patients FAP développent des manifestations extra-coliques et extra-digestives dont les plus prévalentes sont des polypes duodénaux, des tumeurs desmoïdes, des ostéomes et une CHRPE. En l'absence de colectomie prophylactique, les patients développement inévitablement un CCR dès l'âge de 30-40 ans. La majorité des cas de FAP résulte d'un variant pathogénique germinal touchant le gène suppresseur de tumeur APC (5q22). La plupart de ces variants sont situés au niveau de l'exon 15 du gène (60%) et sont à l'origine d'une protéine APC tronquée, non fonctionnelle. Matériel et méthodes : Nous avons collecté un total de 52 familles FAP (non apparentées, comptant 62 individus et issues de 21 wilayas d'Algérie) auprès desquelles nous avons analysé les caractéristiques clinicopathologiques et moléculaires au niveau du gène APC. Afin de mettre en évidence des variants pathogéniques au niveau de ce gène, nous avons utilisé la technique PCR-Séquençage direct de Sanger chez 50 familles FAP ; ainsi que la technique NGS chez 2 familles où un panel de 30 gènes de prédisposition au cancer a été analysé. Résultats : Chez les 52 cas index analysés, l'âge moyen au diagnostic est de 32,92 ans. 36/52 cas index présentent un nombre de polypes supérieur ou égal à 100 ; 23/52 patients ont développé des manifestations extra-coliques dont des tumeurs desmoïdes (6/52 cas index), des polypes duodénaux et gastriques (16/52 cas index) et des manifestations extra-digestives dont des ostéomes et des kystes épidermoïdes (17/52) ainsi qu'une CHRPE (retrouvée chez 1 cas index). 21 patients ont développé un CCR et 37 cas index présentaient une forte histoire héréditaire de FAP et de CCR. L'analyse moléculaire nous a permis de détecter 13 variants pathogéniques chez 17 familles dont 12 ont été identifiés par PCR-séquençage de Sanger au niveau de l'exon 15 du gène APC et 1 variant pathogénique nouveau a été identifié par NGS au niveau de l'exon 12 du gène APC. Un total de 4 variants pathogéniques nouveaux jamais décrits ont été identifiés dans cette étude. Conclusions : L'étude clinicopathologique et génétique de 52 familles FAP algériennes nous a permis de mettre en évidence l'hétérogénéité de la répartition des variants pathogéniques sur le gène APC et a confirmé leur localisation prédominante au niveau de la région 5' de l'exon 15 chez les patients algériens. L'enrichissement de nos connaissances sur le nature et la prévalence des variants du gène APC dans la population Algérienne va contribuer à la mise en place du dépistage génétique dans notre pays ainsi qu'à améliorer le diagnostic et la prise en charge des patients et des individus à risque.