Etude du mécanisme de dysfonctionnement immuno-physiologique de l’axe gastro-intestinal chez un modèle de pathogénie venimeuse

Abstract

La pathogénie venimeuse implique des mécanismes cellulaires et moléculaires entraînant un dysfonctionnement de plusieurs organes. Au niveau du tractus gastro-intestinal, les mastocytes (MCs) ont un rôle crucial dans la modulation de la réponse immunitaire. Ces cellules peuvent être activées par les neuropeptides pour libérer leurs contenus granulaires qui sont responsables en partie à l’installation d’une réponse inflammatoire et un déséquilibre du statut redox. En outre, les composés du venin peuvent être reconnus par les récepteurs de l’immunité innée pour déclencher une cascade signalétique aboutissant à la sécrétion des cytokines pro-inflammatoires notamment l’IL-1ß qui participe dans la régulation de l’épithélium intestinal. L’objectif de notre travail s’est focalisé dans un premier temps à étudier l’implication des mastocytes dans la modulation de la réponse immuno-inflammatoire après exposition aux constituants du venin d’Aah en utilisant un inhibiteur du récepteur c-kit. Dans un second temps nous nous sommes intéressés au rôle immuno-modulateur du récepteur de l’IL-1 dans l’installation d’un stress nitrooxydative, l’activation de la voie NF-kB et les modifications histopathologiques chez un modèle murin de colite aigue induite par le venin d’Aah en présence d’un inhibiteur sélectif de l’IL-1R. Les résultats obtenus dans la première partie ont révélé que l’inhibition pharmacologique du récepteur c-kit réduit significativement l’infiltration et la dégranulation des neutrophiles éosinophiles et mastocytes au niveau du tissu gastrique, de l'intestin grêle et du colon induite par le venin d’Aah, accompagnées par la restauration de l’homéostasie redox. De plus, le prétraitement permet de réduire la densité mastocytaire et prévient les altérations histopathologiques. Par ailleurs, les résultats de la deuxième partie ont révélé que l'inhibition du récepteur de l’IL-1 a permis de réduire significativement le stress nitro-oxydative et ce par l’augmentation des défenses antioxydantes (Cat, GSH, SOD) au niveau des surnageants tissulaires. Le prétraitement induit également une importante diminution de l’expression du facteur de transcription nucléaire NF-?B au niveau de la muqueuse colique et la libération des cytokines pro-inflammatoires (IL-6 et IFN-?) au niveau sérique. Ces résultats corrèlent avec une atténuation des lésions intestinales, qui se traduit par une nette réduction de l’infiltrat inflammatoire constitué principalement de neutrophiles, éosinophiles et macrophages. Le prétraitement a permis également de restaurer partiellement la sécrétion du colon. De manière intéressante, l’ensemble des résultats permettent d'une part, de suggérer l’implication des mastocytes dans la modulation de la réponse inflammatoire à travers la voie tyrosine kinase. D'autre part, il semblerait que le récepteur de l’IL-1R soit impliqué dans l’activation de la voie NF-?B responsable de l’assemblage et l’activation du complexe inflammasome pour la régulation de la réponse inflammatoire intestinale. L’exploration des voies de signalisation cellulaire et moléculaire permettraient de mieux élucider les mécanismes physiopathologiques du tractus gastro-intestinal afin de développer des cibles thérapeutiques potentielles.