Contribution des mutations germinales des gènes MSH2, MLH1,MSH6 et PMS2 dans le syndrome de Lynch chez les familles algériennes

Abstract

Introduction : le cancer du côlon est le troisième cancer dans le monde et le deuxième cancer en Algérie. Le syndrome de Lynch est une prédisposition héréditaire autosomique dominante. Il est lié à une altération constitutionnelle d'un gène MMR. Les patients atteints de ce syndrome ont un risque élevé de développer des cancers colorectaux, de l'endomètre, de l'intestin grêle et des voies urinaires, ce qui constitue un spectre tumoral étroit. En revanche, ils ont un risque faible de développer des cancers de l'ovaire, de l'estomac, des voies biliaires, de la prostate et du sein, qui constituent un spectre tumoral large. L'identification des patients LS reposent sur des informations cliniques : les critères d'Amsterdam I et II et clinico-pathologiques : les critères de Bethesda. Matériels et méthodes : un total de 2426 dossiers de patients atteints du CCR, de 2012 à 2016 a été analysé au sein des services d'oncologies de l'établissement public hospitalier de Rouiba et de la clinique d'oncologie Amine ZIROUT du CHU de Béni-Messous respectivement. Une étude épidémiologique des caractères clinicopathologiques a été réalisée sur 724 dossiers de patients avec un CCR, diagnostiqués avant l'âge de 50 ans. Entre l'année 2014 et 2019. Un total de 64 familles issues de 35 wilayas a été sélectionné. L'analyse des gènes MMR de 76 individus a été effectuée regroupant les cas index et les apparentés. Les variants germinaux ont été identifiés par NGS avec un panel de 30 gènes de prédisposition aux cancers héréditaires colorectaux de la firme Color Genomic et par PCR- séquençage direct de Sanger pour l'exon 9, 10, 13, 16 du gène MLH1, l'exon 5, 6, 7, 12 du gène MSH2, l'exon 4, 8 du gène MSH6 et l'exon 6, 10 du gène PMS2 respectivement. Résultats : les patients atteints de CCR âgés de moins de 50 ans, représentent 29.84%. Nous retrouvons une prédominance au niveau du côlon gauche observée chez 33,83%, suivi d'une localisation au niveau du rectum chez 33,56%. De plus, 38.53% patients ont été diagnostiqué à un stade TNM III. Nous avons retrouvé que 26,10% des patients présentent une histoire familiale du CCR, 9.94% des patients possèdent une forte histoire héréditaire de CCR. Chez les 64 familles, l'âge moyen du diagnostic est de 41,40 ans. Parmi les 64 familles, 23 familles ont été testées positives sur un des gènes MMR. La moyenne d'âge au diagnostic du CCR chez nos familles LS est de 37.73 ans. Nous avons identifié 07 variants pathogènes, 04 sur MLH1, 02 sur MSH2, 01 MSH6, chez 19 familles non apparentées ce qui représente 29,68% et un VUS sur PMS2. Nous avons identifié trois nouveaux variants pathogènes : deux variants pathogènes sur le gène MLH1 et un variant probablement pathogène sur le gène MSH6. Toutes les familles analysées répondent aux critères d'Amsterdam I ou II. Un total de 183 CCR et 48 cancers extra-coliques ont été répertoriés chez les 22 familles testées positives. Pour la première fois en Algérie, nous avons identifié deux variants pathogéniques récurrents. Le c.1546C>T sur l'exon 13 du gène MLH1. Il a été retrouvé chez 09 familles LS et le c.942+3A>T/ du gène MSH2, identifié chez 05 familles algériennes. Conclusion : Nous rapportons pour la première fois dans le présent travail, une étude nationale clinico-pathologique et génétique du syndrome de Lynch. Notre étude a notamment révélé la présence de variants récurrents, ce qui devrait être considéré comme une stratégie des plus efficaces et des moins coûteuses pour le test et le conseil génétique en Algérie.