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Etude cinétique et environnementale de la dégradation chimique de principe actif d’une molécule médicamenteuse
(2024-10-21) Djilali; Khadidja
La thèse est relative à l'étude cinétique de la dégradation chimique de l'halopéridol en tant que principe actif. Il s'agit d'un neuroleptique de la famille des butyrophénones et c'est l'un des psychotropes le plus couramment utilisé dans de nombreux pays et dont l'efficacité est considérée égale à celle d'autres psychotropes de faible puissance. La spectrométrie UV a été utilisée comme méthode d'analyse de l'halopéridol dans une forme galénique liquide et aussipour le suivi de la dégradation forcée de l'halopéridol. Les résultats de l'évaluation de différents paramètres de validation, selon les exigences réglementaires relatives au domaine de l'industrie pharmaceutique, ont démontré que la méthode est linéaire, précise et robuste. L'application de la méthode des équations simultanées a permis de déterminer les teneurs de l'halopéridol et du conservateur méthylparabène dans la solution d'halopéridol à 2 mg/mL. La méthode UV a permis de démonter, à la fois, sa stabilité aux conditions de stress oxydative et thermolytique avec des taux de dégradation négligeables ainsi que son instabilité aux conditions de stress hydrolytiques avec des taux de dégradation pouvant atteindre 15 et 10% dans des solutions de HCl 0.5N et NaOH 0.5N respectivement. L'emploi de la spectrométrie UV, l'analyse cinétique, la spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier (IRTF), la diffraction des rayons X (DRX), l'analyse thermique et de la calorimétrie différentielle à balayage (DSC) a permis de comprendre le comportement de ce composé pharmaceutique essentiel dans diverses conditions environnementales. Les études de dégradation thermique ont confirmé l'endurance du composé à des températures élevées. L'analyse cinétique a mis en lumière le processus de dégradation, tandis que les valeurs de l'énergie d'activation ont montré sa décomposition progressive sous l'effet du stress thermique. Les analyses IRTF et DRX qui ont fourni des données précieuses sur la structure moléculaire et cristalline de l'halopéridol ont démontré sa cohérence à différents régimes de température. L'analyse DSC a confirmé ces résultats en révélant les tendances de fusion et de dégradation de ce composé. L'analyse par la méthode HPLC en mode isocratique a permis de quantifier avec précision l'halopéridol dans une formulation galénique tout en tenant compte des produits de dégradation potentiels et dans diverses conditions de stress, y compris l'exposition à des environnements acides, basiques, oxydatifs, thermiques et à la lumière UV. L'halopéridol sous forme de poudre a résisté à la chaleur et au stress photolytique, tandis que son homologue en solution s'est avéré sensible à la dégradation dans des conditions hydrolytiques et photolytiques, tout en restant stable en cas de stress oxydatif. Les tests de linéarité ont révélé une plage fiable de 1 à 50 ?g/mL d'halopéridol. La spectrométrie de masse a révélé des composés variables en fonction des facteurs de stress appliqués puisque le stress acide a conduit à la formation des produits de dégradation DPA, DPB et DPC, tandis que le stress basique a entraîné la formation de DPB, DPC et DPD. Le stress photolytique a entraîné l'apparition d'un nouveau composé, le DPB, considéré comme une impureté dans la synthèse de l'halopéridol. L'analyse par TGA/DTG/DSC a confirmé la stabilité de l'halopéridol sous stress oxydatif et thermique, avec une température de fusion d'environ 150°C. L'étude a montré que le pH joue un rôle critique dans l'influence de la stabilité de l'halopéridol en solution. La simplicité de l'analyse par HPLC, méthode prometteuse pour la réalisation d'études de stabilité de l'halopéridol, a donné la teneur en halopéridol dans les solutions orales pharmaceutiques à une concentration de 0,2 %, ne nécessitant qu'une simple dilution sans extraction ou traitement préalable de l'échantillon.
Spécification et vérification formelles des applications orientées services
(2025-01-25) Salah Mansour; Khadidja
Dans l'environnement en évolution rapide de l'informatique distribuée, les Architectures Orientées Services (SOA) sont devenues la norme pour construire des applications flexibles et interopérables. Cependant, la nature distribuée et concurrente des services Web introduit une complexité significative, rendant difficile la garantie de leur correction. Un défi critique réside dans le fossé sémantique entre les spécifications de conception de haut niveau (Chorégraphie) et les processus exécutables (Orchestration), où des erreurs structurelles et comportementales compromettent souvent la fiabilité et la Qualité de Service (QoS) du système. Pour répondre à ces défis, cette thèse présente une approche formelle pour la modélisation, la composition et la vérification des services Web. Le travail débute par un processus de raffinement rigoureux des chorégraphies WS-CDL vers les orchestrations BPEL à l'aide de transformations ATL, formellement validé par la sémantique CSP basée sur les traces, les échecs et la vérification de raffinement. Il introduit ensuite un cadre de vérification basé sur des automates pour les compositions BPEL et OWL-S, capable de modéliser avec précision des constructions parallèles complexes — telles que les motifs split et join, en séparant explicitement l'initiation de l'événement de sa complétion. Enfin, une approche de vérification pilotée par les propriétés est proposée en utilisant le model checker PRISM. Cette approche vise à garantir à la fois la correction fonctionnelle et les propriétés non-fonctionnelles (fiabilité, performance), en utilisant des modèles probabilistes dérivés automatiquement des spécifications WS-CDL. Les contributions de cette thèse démontrent l’apport des méthodes formelles pour garantir la fiabilité des compositions de services.